Leki przeciwcukrzycowe. Grupa VIII: inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4).

W celu zrozumienia zasady działania tej grupy leków trzeba wejść w pewne szczegóły biochemiczne. Otóż enzymem docelowym dla tej grupy leków jest dipeptydylopeptydaza-4. Dipeptydylopeptydaza-4 – DPP-4 jest glikoproteiną katalityczną z grupy proteaz serynowych, obecną zarówno jako białko transbłonowe na powierzchni komórek śródbłonka, nabłonka jelitowego, nerek, wątroby i limfocytów T, jak i w postaci rozpuszczalnej (soluble DPP-4, sDPP-4) krążącej w osoczu.

Enzym ten odszczepia dwupeptydy od N-końca oligopeptydów. Aktywność enzymatyczną DPP-4 odkryto w 1966 roku.

Kluczowymi substratami fizjologicznymi DPP-4 są dwa hormony inkretynowe: peptyd glukagonopodobny typu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) oraz peptyd insulinotropowy zależny od glukozy (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP; dawniej – gastric inhibitory polypeptide, czyli żołądkowy peptyd hamujący). O GLP-1 pisałem w części 5 niniejszego cyklu artykułu. Wracając jednak do tematu: oba posiadają alaninę w pozycji drugiej od N-końca.

DPP-4 odcina dwupeptyd His-Ala, co powoduje niemal całkowitą inaktywację biologiczną obu inkretyn. W rezultacie okres półtrwania aktywnego GLP-1 wynosi zaledwie ok. 2 minuty, zanim GLP-1 dotrze do krążenia ogólnego, ponad 75% ulega degradacji już w obrębie jelita i wątroby. Ostatecznie jedynie 10–15% wydzielonego GLP-1 dociera do krwi w postaci aktywnej.

Pojawia się tutaj nazwa hormony inkretynowe. Pojęcie inkretyna zostało zaproponowane przez Ernesta Henry’ego Starlinga (1866–1927) na początku XX w., w kontekście jego badań nad regulacją czynności przewodu pokarmowego przez hormony tkankowe. Termin ten jednak nie upowszechnił się w ówczesnej literaturze naukowej.

W 1906 r. Ernest Henry Starling oraz Edward Albert Sharpey-Schafer prowadzili badania nad możliwym wpływem czynników jelitowych na wydzielanie trzustkowe. Tego samego roku E.P. Moore, E. Edie i W. Abram w Londynie podjęli próby leczenia cukrzycy u ludzi ekstraktami z błony śluzowej dwunastnicy (tzw. duodenal extracts), które – jak wówczas sądzono, mogły stymulować wydzielanie insuliny lub jej analogicznego czynnika. Choć wyniki były niejednoznaczne, doświadczenia te zapoczątkowały kierunek badań nad tzw. czynnikiem jelitowym uwalniania insuliny – intestinal factors of insulin release.

W 1929 r. belgijscy badacze Edgar Zunz (1870-1943) i Jean La Barre (1902-1987) przeprowadzili na psach doświadczenia z tzw. cross-circulation, czyli krążeniem skrzyżowanym, polegającym na przetoczeniu krwi z jelit jednego zwierzęcia do krążenia drugiego. Zaobserwowali, że dożylne podanie ekstraktów z błony śluzowej jelita cienkiego wywoływało wyraźny spadek glikemii, niezależny od bezpośredniego działania insuliny egzogennej i bez uszkodzenia trzustki. Wyniki te sugerowały obecność w błonie śluzowej jelita czynnika humoralnego pobudzającego wydzielanie insuliny. Jean La Barre w 1932 r. zaproponował dla tej hipotetycznej substancji nazwę incretin, od łacińskiego increscere – powodować wzrost, odnosząc ją do zwiększonego wydzielania insuliny po stymulacji jelitowej. Choć termin ten nie zyskał szerokiego uznania w pierwszej połowie XX w., idea inkretyn została ponownie odświeżona wraz z rozwojem endokrynologii przewodu pokarmowego.

W latach 70. XX w. koncepcję tzw. efektu inkretynowego rozwinął niemiecki gastroenterolog Werner Creutzfeldt (1924-2006) – dla uzupełnienia podam, że ojciec Wernera – Hans Gerhard Creutzfeldt (1885-1964), był neurologiem i współodkrywcą choroby Creutzfeldta-Jakoba (choroba prionowa). Werner Creutzfeldt w licznych doświadczeniach klinicznych wykazał, że doustne podanie glukozy wywołuje 2-3‑krotnie silniejszą odpowiedź insulinową w porównaniu z dożylnym podaniem izoglikemicznej ilości glukozy. Zjawisko to interpretowano jako działanie hormonów jelitowych, które są uwalniane po spożyciu węglowodanów i wzmacniają odpowiedź komórek β trzustki na glukozę. U osób zdrowych efekt inkretynowy odpowiada za ok. 50–70% całkowitej reakcji insulinowej, natomiast u pacjentów z cukrzycą typu 2 spada on do 20–30%, co świadczy o upośledzonej aktywności osi jelitowo‑trzustkowej.

W latach 80. XX w. szereg badań zespołów Michael Nauck, Jens J. Holst, Stephen R. Bloom, Daniel J. Drucker i John B. Buse doprowadził do jednoznacznego zidentyfikowania dwóch głównych hormonów odpowiedzialnych za tzw. efekt inkretynowy – glucose‑dependent insulinotropic polypeptide (GIP) oraz glucagon‑like peptide‑1 (GLP‑1). Stwierdzono, że hormony te są wydzielane odpowiednio z komórek K (dla GIP) zlokalizowanych w błonie śluzowej górnej części jelita cienkiego (dwunastnica, jelito czcze) oraz z komórek L (dla GLP‑1) występujących głównie w dystalnym jelicie krętym i okrężnicy.

GIP – żołądkowy peptyd hamujący został po raz pierwszy wyizolowany i opisany w 1970 r. przez Johna C. Browna i współpracowników z University of British Columbia jako gastric inhibitory polypeptide, ponieważ początkowo uważano go za hormon hamujący wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Już w 1973 r. wykazano, że zasadniczym działaniem GIP jest nasilenie wydzielania insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy, dlatego nazwę zmieniono na glucose‑dependent insulinotropic polypeptide. W polskich podręcznikach i skryptach (nawet nowych), także niestety moich – wciąż można spotkać nazwę GIP.

Aktywny hormon glukagonopodobny typu 1 (GLP‑1) został zidentyfikowany w 1986 r. jako produkt potranslacyjnej proteolizy proglukagonu zachodzącej w komórkach enteroendokrynnych L jelita cienkiego i okrężnicy, kierowanej przez enzym konwertazę prohormonalną typu 1/3 (PC1/3). W wyniku tego procesu powstaje kilka peptydów, w tym oksyntomodulina, glicentyna, peptyd glukagonopodobny typu 2 (GLP‑2) oraz dwie biologicznie aktywne formy GLP‑1: GLP‑1(7-37) i jego amidowana pochodna GLP‑1(7-36)NH₂, która stanowi dominującą i bardziej stabilną postać fizjologiczną. Amidacja końca karboksylowego cząsteczki (-COOH → -CONH₂) zapewnia jej większą odporność na proteolizę i silniejsze powinowactwo do receptora GLP‑1R.

Inne fragmenty proglukagonu, powstające w wyniku działania odmiennych konwertaz (PC2) w komórkach α trzustki lub w neuronach mózgu, prowadzą do tworzenia glukagonu, oksyntomoduliny i fragmentu GRPP (glicentin‑related pancreatic polypeptide). Jednak spośród wszystkich produktów obróbki proglukagonu jedynie GLP‑1(7–36)NH₂ oraz GLP‑1(7–37) wykazują silne i swoiste działanie inkretynowe, polegające na zwiększeniu wydzielania insuliny w odpowiedzi na obecność glukozy.

Zespół Svetlany Mojsov, Daniela J. Druckera i Joela F. Habenera z Harvard Medical School oraz Massachusetts General Hospital wykazał, że syntetyczny GLP‑1, zarówno w postaci amidowanej (GLP‑1(7–36)NH₂), jak i nieamidowanej (GLP‑1(7–37)), nasilają wydzielanie insuliny wyłącznie w warunkach hiperglikemii. Takie działanie, ściśle glukozo-zależne, stanowi kluczową cechę fizjologiczną inkretyn, ograniczającą ryzyko hipoglikemii i czyniąc GLP‑1 atrakcyjnym kandydatem do terapii przeciwcukrzycowych.

W latach 90. XX w. ustalono, że enzym dipeptydylopeptydaza‑4 (DPP‑4) jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za szybkie unieczynnienie GLP‑1 i GIP. Enzym ten odcina dwupeptyd z N‑końca obu cząsteczek – w przypadku GLP‑1 usuwa reszty histydyny i alaniny (His‑Ala), przekształcając aktywną formę GLP‑1(7–36)NH₂ w biologicznie nieaktywną postać GLP‑1(9–36)NH₂.

DPP‑4 jest serynową egzopeptydazą błonową należącą do rodziny dipeptydylopeptydaz (gen DPP4 zlokalizowany na chromosomie 2q24.3). Występuje powszechnie na powierzchni komórek śródbłonka naczyń, hepatocytów, enterocytów, limfocytów T i komórek nerwowych, a w osoczu krwi obecna jest jej rozpuszczalna forma. DPP‑4 znana jest równocześnie jako antygen powierzchniowy CD26, pełniący funkcje kostymulacyjne w aktywacji limfocytów T i w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Z tego względu inhibitory DPP‑4 muszą zachowywać wysoki stopień selektywności, aby nie zaburzać procesów immunologicznych.

Poznanie roli DPP‑4 umożliwiło opracowanie nowej klasy doustnych leków przeciwcukrzycowych – inhibitorów DPP‑4 (gliptyn). Pierwszym związkiem o takim działaniu przetestowanym eksperymentalnie był walinopirolid (valine pyrrolidide). W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że podwoił on stężenie aktywnej formy GLP‑1 w osoczu, wydłużył okres półtrwania GIP z ok. 3 do 8 minut oraz istotnie poprawił tolerancję glukozy.

Opracowanie pochodnych o większej biodostępności, selektywności i trwałości doprowadziło do powstania szeregu doustnych inhibitorów DPP‑4, tj. gliptyn (gliptins). Są to małocząsteczkowe inhibitory kompetycyjne, które wiążą się w sposób odwracalny z centrum katalitycznym enzymu zawierającym reszty Ser630, Asp708 i His740, blokując dostęp substratu, lecz nie zaburzając innych funkcji biologicznych DPP‑4.

Inhibitory te nie wykazują samodzielnie działania hipoglikemizującego – ich skuteczność opiera się na ochronie endogennych inkretyn (GLP‑1 i GIP) przed degradacją, co wydłuża ich okres półtrwania i nasila ich fizjologiczne efekty.

Zahamowanie aktywności DPP‑4 powoduje około dwukrotny wzrost stężenia krążących aktywnych form GLP‑1 i GIP, co prowadzi do:

1) Nasilenia wydzielania insuliny z komórek β wysp Langerhansa (efekt zależny od stężenia glukozy, minimalizujący ryzyko hipoglikemii).

2) Hamowania sekrecji glukagonu z komórek α (również w sposób glukozo-zależny).

3) Zmniejszenia wątrobowej produkcji glukozy (poprzez ograniczenie glukoneogenezy i glikogenolizy).

4) Spowolnienia opróżniania żołądka, choć efekt ten jest umiarkowany w porównaniu z agonistami receptora GLP‑1.

Z tego względu, że działanie inkretyn jest ściśle glukozo‑zależne, ryzyko hipoglikemii przy monoterapii gliptynami pozostaje bardzo niskie, nawet w terapii skojarzonej z metforminą.

W podręcznikach farmakologii inhibitory DPP‑4 podzielono ze względu na strukturę chemiczną i sposób wiązania z enzymem:

a) Peptydomimetyki – naśladują strukturę naturalnego substratu DPP‑4, tworzą odwracalny kowalencyjny kompleks z centrum katalitycznym enzymu. Dysocjacja związku przebiega powoli, co zapewnia długotrwałe hamowanie aktywności enzymatycznej nawet po obniżeniu stężenia leku w osoczu. Do tej grupy należą:

vildagliptyna (vildagliptin)

saxagliptyna (saxagliptin)

teneligliptyna (teneligliptin)

b) Niepeptydomimetyki – tworzą niekowalencyjne wiązania (głównie wodorowe i hydrofobowe) z aminokwasami centrum katalitycznego DPP‑4, działając jako odwracalne inhibitory kompetycyjne o szybkim początku działania. Do tej grupy zaliczone zostały:

sitagliptynę (sitagliptin)

alogliptynę (alogliptin)

linagliptynę (linagliptin)

gemigliptynę (gemigliptin)

anagliptynę (anagliptin)

trelagliptynę (trelagliptin)

omarigliptynę (omarigliptin)

ewogliptynę (evogliptin)

Do pierwszych klinicznie zatwierdzonych inhibitorów DPP‑4 należą: sitagliptyna (Merck, USA, 2006), vildagliptyna (Novartis, 2007), saxagliptyna (Bristol‑Myers Squibb, 2009), alogliptyna (Takeda, 2010) oraz linagliptyna (Boehringer Ingelheim, 2011). Wszystkie charakteryzują się wysoką biodostępnością doustną, długim okresem półtrwania (12–24 h), brakiem ryzyka hipoglikemii oraz neutralnym wpływem na masę ciała, co czyni z nich preparaty bezpieczne i dobrze tolerowane w terapii cukrzycy typu 2.

Trelagliptyna i omarigliptyna stanowią istotny postęp w grupie inhibitorów DPP‑4, są to bowiem jedynie gliptyny o długotrwałym działaniu, umożliwiające dawkowanie raz na tydzień dzięki wyjątkowo wydłużonemu okresowi półtrwania.

Trelagliptyna (trelagliptin succinate), opracowana przez Takeda Pharmaceutical Company, cechuje się okresem półtrwania w osoczu rzędu 60–80 godzin i wysoką biodostępnością po podaniu doustnym (>90%). Została zarejestrowana w Japonii w 2015 r. pod nazwą handlową Zafatek, natomiast nie uzyskała dopuszczenia do obrotu w Unii Europejskiej ani w USA z powodu ograniczonej dokumentacji długoterminowego bezpieczeństwa.

Omarigliptyna (omarigliptin, wcześniej MK‑3102, opracowana przez Merck & Co.) również umożliwia podanie raz na tydzień dzięki długiemu okresowi półtrwania (ok. 160-170 godzin) i silnemu wiązaniu z enzymem DPP‑4. Lek był dostępny w Japonii od 2015 r. pod nazwą Marizev, jednak firma Merck wstrzymała jego rozwój i rejestrację w USA oraz UE w 2018 r., mimo obiecujących wyników klinicznych (faza III badań – Omarigliptin Global Clinical Program).

Na rynku europejskim i amerykańskim dostępne są liczne preparaty złożone inhibitorów DPP‑4 z metforminą, co pozwala uprościć terapię i poprawić jej przestrzeganie przez pacjentów. Do najczęściej stosowanych należą:

Janumet (sitagliptyna + metformina hydrochloridum, Merck & Co.)

Eucreas/Galvumet (vildagliptyna + metformina hydrochloridum, Novartis)

Komboglyze (saxagliptyna + metformina hydrochloridum, AstraZeneca/Bristol‑Myers Squibb)

Jentadueto (linagliptyna + metformina hydrochloridum, Boehringer Ingelheim/Eli Lilly)

Kazano/Vipdomet (alogliptyna + metformina hydrochloridum, Takeda)

Preparaty te łączą komplementarne mechanizmy działania, dla przykładu metformina hamuje wątrobową glukoneogenezę i poprawia wrażliwość tkanek na insulinę, natomiast inkretynowe modulatory (gliptyny) zwiększają wydzielanie insuliny i ograniczają glukagon w sposób zależny od glikemii. Takie połączenie umożliwia lepszą kontrolę glikemii przy minimalnym ryzyku hipoglikemii i neutralnym wpływie na masę ciała.

Inhibitory dipeptydylopeptydazy‑4 (DPP‑4) zwiększają stężenia krążących aktywnych form hormonów inkretynowych – glukagonopodobnego peptydu‑1 (GLP‑1) oraz glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP). Wzrost ich aktywności prowadzi do nasilenia wydzielania insuliny z komórek β wysp Langerhansa w sposób zależny od stężenia glukozy, a jednocześnie do hamowania sekrecji glukagonu z komórek α trzustki. Dzięki temu obniżają glikemię poposiłkową i glikemię na czczo, poprawiając całodobowy profil glikemii bez wywoływania hipoglikemii. Ponadto, poprzez spowolnienie opróżniania żołądka i poprawę czucia sytości, mogą w umiarkowanym stopniu zmniejszać łaknienie i wspomagać redukcję masy ciała, szczególnie w terapii skojarzonej z modyfikacją diety i aktywnością fizyczną. Inhibitory DPP‑4 są zalecane jako leczenie wspomagające u pacjentów z cukrzycą typu 2, zwłaszcza w przypadkach niewystarczającej kontroli glikemii za pomocą diety, wysiłku fizycznego lub monoterapii metforminą. Wykazują korzystny profil bezpieczeństwa, niskie ryzyko hipoglikemii i neutralny wpływ na masę ciała. Coraz częściej rozważa się również ich zastosowanie w leczeniu zespołu metabolicznego i otyłości, zwłaszcza w połączeniu z metforminą lub agonistami receptora GLP‑1, co wzmacnia efekt sytości i poprawia kontrolę metaboliczną.

Warto wspomnieć, że berberyna – alkaloid izochinolinowy, niejednokrotnie wspominany w tym cyklu artykułów, występujący w roślinach z rodzajów Berberis L. (Berberidaceae), Coptis Salisb. (Ranunculaceae), Hydrastis canadensis L. (Ranunculaceae) oraz Phellodendron amurense Rupr. (Rutaceae) również wykazuje zdolność hamowania aktywności enzymu dipeptydylopeptydazy‑4 (DPP‑4), co może częściowo tłumaczyć jej udokumentowane działanie hipoglikemizujące. Berberyna (C₂₀H₁₈NO₄⁺) jest alkaloidem typu protoberberynowego, o wyraźnych właściwościach przeciwcukrzycowych, hipolipemicznych i przeciwzapalnych. Problemem jest jednak biodostępność drogą doustną. Berberyna jest stosowana w postaci przetworów od tysiącleci w medycynie ludowej krajów azjatyckich, m.in. z surowców Rhizoma Coptidis, Cortex Phellodendri amurensis i Radix Berberidis. Współczesne badania kliniczne potwierdzają, że berberyna obniża odsetek hemoglobiny glikowanej (HbA1c) średnio o 0,5–0,9%, co jest porównywalne z działaniem syntetycznych inhibitorów DPP‑4 (gliptyn) oraz metforminy. Mechanizm jej działania obejmuje aktywację kinazy AMPK, poprawę wrażliwości receptorów insulinowych, regulację mikrobiomu jelitowego oraz częściową inhibicję DPP‑4.

W grupie naturalnych inhibitorów DPP‑4 aktywność wykazuje również mango indyjskie – Mangifera indica L. z rodziny Anacardiaceae (nanerczowate). Drzewo to, dorastające do 30 m wysokości, pochodzi z Azji Południowo‑Wschodniej, jednak obecnie uprawiane jest w krajach tropikalnych i subtropikalnych Afryki, Ameryki oraz w Indiach. Surowcem o najsilniejszej aktywności przeciwcukrzycowej są liście, z których sporządza się nalewkę 1:10 na etanolu 70% (dawkowanie: 5 ml raz dziennie w 100 ml wody). Ekstrakty alkoholowe z liści mango wykazują działanie insulinotropowe, hipolipidemiczne, lipotropowe, przeciwzapalne i antyoksydacyjne, co potwierdzono w badaniach in vivo.

Do grupy roślin i substancji naturalnych o potencjalnej aktywności inkretynowej i DPP‑4‑hamującej należą również:

–balsamka – Momordica charantia L. (Cucurbitaceae)

– kolczurka klapowana – Echinocystis lobata (Michx.) Torr. & A. Gray (Cucurbitaceae)

– pokrzywa – Urtica dioica L. (Urticaceae)

– pokrzywki (koleusy) – Coleus blumei Benth., Coleus forskohlii (Poir.) Briq., Coleus pumilus Blanco (Lamiaceae)

– oraz fitoskładniki takie jak kwas galusowy i kwas ferulowy, opisane na blogu niejednokrotnie 🙂

– a takżeliść drzewa oliwnego – Folium Oleae

Liść drzewa oliwnego (Folium Oleae europaeae) pochodzi z gatunku oliwka europejska – Olea europaea L. z rodziny Oleaceae. Jest to surowiec farmakopealny, opisany w Farmakopei Polskiej i Europejskiej. Za surowiec uznaje się wysuszony liść zawierający nie mniej niż 5% oleuropeiny (C₂₅H₃₂O₁₃; M = 540,5).

W liściach oliwki europejskiej – Olea europaea L. (Oleaceae) stwierdzono bogatą frakcję związków fenolowych, głównie sekoirydoidów oleozydowych (oleoside-type secoiridoids) oraz pochodnych fenyloetanolu: tyrozolu (p-hydroxyphenylethanol, p-HPEA) i hydroksytyrozolu (3,4-dihydroxyphenylethanol, o skrócie 3,4-DHPEA). Związkiem dominującym jest oleuropeina, której zawartość, w zależności od odmiany, pory roku i metody suszenia, wynosi od kilku do nawet 19% suchej masy liści. Pod względem chemicznym oleuropeina jest glukozydowym sekoirydoidem oleozydowym (secoiridoid glucoside), w którego strukturze hydroksytyrozol połączony jest wiązaniem estrowym z częścią sekoirydoidową (pochodną kwasu elenolowego = elenolic acid), zaś reszta glukozy przyłączona jest wiązaniem O-glikozydowym. Obok oleuropeiny, w liściach oliwki występują inne sekoirydoidy: ligstrozyd (ligstroside; analog oleuropeiny z resztą tyrozolu), oleurozyid (oleuroside; izomer oleuropeiny), sekologanozyd (secologanoside), demetyloleuropeina (demethyloleuropein), a z grupy fenyloetanoidów: werbaskozyd (verbascoside, o nazwie synonimowej acteoside = akteozyd).

W toku biotransformacji enzymatycznej – zachodzącej in vivo podczas dojrzewania owoców, a w warunkach laboratoryjnych aktywowanej np. przez liofilizację liści – endogenna β-glukozydaza (OeGLU) odszczepia glukozę od oleuropeiny, dając niestabilny aglikon, który następnie pod wpływem metylesterazy kwasu elenolowego (OeEAME) ulega demetylacji i dekarboksylacji, tworząc oleaceinę (oleacein; 3,4-DHPEA-EDA), dialdehyd o silnym działaniu przeciwutleniającym i przeciwzapalnym. Analogiczny szlak prowadzi od ligustrozydu do oleokantalu (oleocanthal), nadającego oliwie z oliwek extra virgin charakterystyczny smak ostry.

W grupie flawonoidów liści oliwnych dominują luteolina, apigenina, diosmetyna i rutyna. Dodatkowo w niewielkich ilościach wykryto alkaloidy chinolinowe: cynchoninę, cynchonidynę i dwuhydrocynchonidynę.

Oleaceina i pokrewne sekoirydoidy wykazują aktywność inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI), natomiast oleuropeina odpowiada za działanie przeciwmiażdżycowe, wazodylatacyjne, antyarytmiczne i spazmolityczne. Liczne badania potwierdzają również działanie hipoglikemizujące, częściowo wynikające z hamowania DPP‑4 oraz nasilenia zależnej od AMPK przemiany glukozy w mięśniach.

Preparaty z liści oliwnych obniżają ciśnienie tętnicze, rozszerzają naczynia wieńcowe i zmniejszają poziom glukozy we krwi. Nalewki etanolowe (1:10, 70% etanol) są bardziej efektywne farmakologicznie ze względu na trudno rozpuszczalne związki czynne. Dawkowanie tradycyjne: 5 ml nalewki 2–3 razy dziennie lub napar z 7-8 g liści na 150–200 ml wody, 3-4 filiżanki dziennie (Blaschek, 2016; Prentner, 2017).

W handlu dostępne są preparaty standaryzowane na zawartość oleuropeiny lub hydroksytyrozolu (ekstrakty suchy i płynny), wykorzystywane w fitoterapii cukrzycy typu 2, nadciśnienia i miażdżycy.

---

Katzung B., Masters S.B., Trevor A.J., Farmakologia ogólna i kliniczna. Tom II.Wydawnictwo Czelej. Lublin 2012, s. 856-859.

Buczko W., Danysz A., Kompendium farmakologii i farmakoterapii. Edra Urban&Partner, Wrocław 2016, s. 120-123.

Rang H.P., Dale M.M. i in., Farmakologia. Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2014, s. 396-399.

Korbut R. (red.), Farmakologia. PZWL, Warszawa 2012, s. 467-469.

Lim T.K., Edible Medicinal  and Non-Medicinal Plants. Volume 1, Fruits. Springer, Dordrecht, Heidelberg London, New York, 2012, s. 104-105.

Blaschek W., Wichtl-Teedrogen und Phytopharmaka, wydanie 6., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2016, s. 454-455. Prentner A., Heilpflanzen der Traditionellen Europäischen Medizin. Springer Verlag, Berlin 2017, s. 70-71.

Deacon CF. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology 2020;16(11):642–653. PMID: 32929230. DOI: 10.1038/s41574-020-0399-8

Kanie T, Mizuno A, Takaoka Y, Suzuki T, Yoneoka D, Nishikawa Y, Tam WWS, Morze J, Rynkiewicz A, Xin Y, Wu O, Providencia R, Kwong JSW. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, glucagon-like peptide 1 receptor agonists and sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors for people with cardiovascular disease: a network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021;10(10):CD013650. PMID: 34693515. PMCID: PMC8812344. DOI: 10.1002/14651858.CD013650.pub2

Zakaria EM, Tawfeek WM, Hassanin MH, Hassaballah MY. Cardiovascular protection by DPP-4 inhibitors in preclinical studies: an updated review of molecular mechanisms. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 2022;395(11):1357–1372. PMID: 35945358. PMCID: PMC9568460. DOI: 10.1007/s00210-022-02279-3

Kasina SVSK, Baradhi KM. Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors. W: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 [aktualizacja: 22 maja 2023; dostęp: 2025]. PMID: 31194471. Bookshelf ID: NBK542331. Dostępne: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542331/

Holst JJ. From the Incretin Concept and the Discovery of GLP-1 to Today’s Diabetes Therapy. Frontiers in Endocrinology 2019;10:260. PMID: 31080438. PMCID: PMC6497767. DOI: 10.3389/fendo.2019.00260