Zioła przeciwcukrzycowe jako alternatywy dla leków hipoglikemicznych syntetycznych, cz. VI

Grupa VI: analogi amyliny, protektory i mimetyki amyliny.

Amylina (islet amyloid polypeptide – IAPP) jest hormonem peptydowym trzustki. Zapobiega skokom poziomu glukozy po posiłku. Spowalnia opróżnianie żołądka, daje uczucie sytości.

W 1987 r. doszło do niemal jednoczesnego zidentyfikowania tego peptydu przez dwa różne  zespoły badawcze.

Gerrard J. Cooper wraz ze współpracownikami z University of Oxford wyizolował peptyd z amyloidu pozyskanego z trzustek pacjentów z cukrzycą typu 2 (Proceedings of the National Academy of Sciences, 1987). Cooper nazwał ten peptyd amyliną (Amylinum). Jako pierwszy wykazał, że amylina ma zdolność do hamowania wychwytu glukozy stymulowanego insuliną w mięśniach szkieletowych, co sugerowało jej rolę w insulinooporności.

Jednocześnie prof. Per Westermark z Uniwersytetu w Uppsali (w Szwecji) prowadził badania nad amyloidem w wysepkach Langerhansa u ludzi oraz u kotów (American Journal of Pathology, 1987). Westermark zaproponował nazwę IAPP (Islet Amyloid Polypeptide – polipeptyd amyloidowy wysepek). Wykazał on, że cząsteczka ta jest fizjologicznym produktem komórek beta, a nie jedynie produktem patologicznym. Amylina jest hormonem peptydowym o masie cząsteczkowej około 3900 Da. Jej struktura jest ściśle zakodowana i posiada kluczowe modyfikacje potranslacyjne niezbędne dla jej aktywności biologicznej.

Amylina jest magazynowana i uwalniana wraz z insuliną (w stosunku około 1:100). Jej głównym zadaniem jest hamowanie nadmiernego wydzielania glukagonu po posiłku, spowalnianie opróżniania żołądka oraz indukcja sygnału sytości w ośrodkowym układzie nerwowym. Z powodu tendencji ludzkiej amyliny do agregacji i tworzenia nierozpuszczalnych włókien amyloidowych (co jest z kolei cytotoksyczne dla komórek trzustki beta), w lecznictwie stosuje się jej syntetyczny analog – pramlintyd (Pramlintide). Niewątpliwe odkrycie Coopera i Westermarka stało się fundamentem do opracowania tego leku. Pramlintyd jest syntetycznym analogiem amyliny, aplikowanym podskórnie. Hamuje apetyt, stąd przy dłuższym stosowaniu sprowadza również spadek masy ciała. Pramlintyd różni się od ludzkiej amyliny podstawieniem trzech reszt aminokwasowych w pozycjach 25, 28 i 29 przez L-prolinę. Ta modyfikacja zapobiega agregacji peptydu, czyniąc go rozpuszczalnym i stabilnym w roztworach do wstrzyknięć. Pramlintyd działa jako agonista receptorów amylinowych (AMY), które są kompleksami receptora kalcytoninowego (Calcitonin Receptor, CTR) oraz białek modyfikujących aktywność receptora (Receptor Activity Modifying Proteins, RAMPs).

Tak, jak wspomniałem, analog amyliny hamuje poposiłkowe wydzielanie glukagonu (komórki alfa). Opóźnia opróżnianie żołądka, co spowalnia absorpcję glukozy do krwiobiegu. Działa jednocześnie na pole najdalsze (Area Postrema) w pniu mózgu, redukując apetyt. Nazwa handlowa analogu amyliny to Symlin. Lek jest produkowany i stosowany w terapii cukrzycy typu 1 i typu 2 u pacjentów stosujących insulinę, którzy nie osiągają celów glikemicznych. Symlin jest dawkowany następująco:

W cukrzycy typu 1 – początkowo 15 µg podskórnie przed głównymi posiłkami, zwiększane do 30–60 µg w miarę tolerancji.

Przy cukrzycy typu 2 – początkowo 60 µg, z możliwością zwiększenia do 120 µg przed posiłkami. Należy jednak pamiętać, że przy wprowadzaniu pramlintydu konieczne jest zredukowanie dawki insuliny doposiłkowej o 50%, aby uniknąć ciężkiej hipoglikemii.

Obecnie trwają badania nad nowymi analogami, takimi jak kagrilintyd (Cagrilintide), który jest długo działającym analogiem amyliny, testowanym w terapii otyłości (często w skojarzeniu z semaglutydem).

 U roślin występują tzw. protektory i mimetyki amyliny. Należą tutaj związki, które wpływają na hormony inkretynowe. Inkretyny są hormonami białkowymi odpowiedzialnymi za poposiłkowe wydzielanie insuliny. Wyróżnia się dwa hormony inkretynowe: peptyd glukagonopodobny (GLP-1) i glukozależny polipeptyd insulinotropowy (GIP).

Fasola zwyczajna – Phaseolus vulgaris Linne, z rodziny bobowatych, czyli motykowatych Fabaceae (Papilionaceae) wytwarza faseolaminę (Phaseolamin), która jest inhibitorem alfa-amylazy. Hamuje trawienie skrobi, co synergizuje z działaniem analogów amyliny.

Morwa biała – Morus alba Linne z rodziny morwowatych – Moraceae zawiera alkaloid 1-deoksynojirymycynę (1-Deoxynojirimycin, DNJ),który jest silnym inhibitorem glukozydaz.

Niektóre flawonoidy wykazują zdolność do interakcji z domenami zewnątrzkomórkowymi receptorów GPCR klasy B, do których należą receptory amyliny. Flawonoidy tarczycy bajkalskiej Scutellaria baicalensisGeorgi,  z rodziny jasnotowatych – Lamiaceae, wykazują aktywność metaboliczną sugerującą wpływ na ścieżki sygnałowe typowe dla amyliny (np. powodują aktywację cAMP).

Problemem jest to, że w cukrzycy typu 2 ludzka amylina ma tendencję do tworzenia toksycznych złogów amyloidowych, które niszczą komórki beta trzustki. Wiele roślin zawiera związki ochronne (protekcyjne) dla amyliny, które stabilizują amylinę w formie monomerycznej. Działają więc one jednocześnie pankreoprotekcyjnie (ochronnie na trzustkę). Bajkaleina zawarta w tarczycy bajkalskiej i innych gatunkach Scutellaria, tworzy wiązania typu zasady Schiffa z lizyną amyliny, hamując tworzenie włókien. Działa więc protekcyjnie na amylinę.

Galusan epigalokatechiny (EGCG, zawarty w herbacie) wiąże się z nieustrukturyzowanymi monomerami amyliny, zapobiegając ich agregacji.

Ochronnie na amylinę działają również kwas rozmarynowy, galusowy, kurkumina (ta nawet destabilizuje już powstałe fibryle amyliny). Kwas rozmarynowy hamuje powstawanie amyloidu (inhibitor amyloidogenezy, hamuje niepożądaną zmianę struktury amyliny). Działa zatem ochronnie i przeciwzapalnie na trzustkę.

Agregacja amyliny indukuje powstawanie reaktywnych form tlenu (ROS). Fenolokwasy, flawonoidy, np. flawonoid kwercetyna (Quercetin), chronią błony komórkowe komórek beta przed lipidową peroksydacją wywołaną przez już powstałe małe oligomery amyliny. Antocyjany zawarte w licznych owocach i kwiatach (np. aronia, borówka, czarna malwa, ketmia) zapewniają stabilizację monomerycznej formy amyliny.

Ponieważ amylina jest współmagazynowana z insuliną w ziarnistościach wydzielniczych, substancje roślinne, które wzmagają uwalnianie insuliny, automatycznie wzmagają uwalnianie endogennej amyliny. Metabolity wtórne Gymnema sylvestre (Retzius) Schultes (rodzina Apocynaceae lub Asclepiadaceae, zależnie od systematyki) zwiększają przepuszczalność błon komórkowych dla wapnia (Ca) lub blokują kanały potasowe zależne od ATP. Prowadzi to do depolaryzacji błony i egzocytozy zawartości ziarnistości (insuliny i amyliny). Kwasy gymnemowe (Gymnemic acids) stymulują degranulację komórek beta trzustki.

Amylina jest również uwalniana w odpowiedzi na posiłek, co jest potęgowane przez glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1), o którym pisałem w części 5 artykułu (https://rozanski.li/6365/ziola-przeciwcukrzycowe-jako-alternatywy-dla-lekow-hipoglikemicznych-syntetycznych-cz-v/). Z kolei berberys Berberis vulgaris L. (rodzina Berberidaceae) zawiera berberynę, która hamuje enzym dipeptydylopeptydazę-4 = DPP-4 –  czyli enzym rozkładający hormony inkretynowe  (o tym napiszę w części VII). Hamowanie DPP-4 przedłuża okres półtrwania endogennego GLP-1, co stymuluje trzustkę do wydłużonego i fizjologicznego uwalniania amyliny i insuliny.

Śluzy i pektyny ograniczają wchłanianie cukrów, cholesterolu i tłuszczów z jelit do krwi, zmniejszają poposiłkowe skoki glikemii (np. glony, czarna malwa, borówki, prawoślaz, akant, liście wiązu, nasiona lnu, płesznika…).

Niektóre substancje roślinne naśladują fizjologiczne skutki działania amyliny (spowolnienie opróżniania żołądka, hamowanie glukagonu), mimo braku powinowactwa do jej receptorów, np. kwas maslinowy (Maslinic acid), który występuje w oliwce europejskiej – Olea europaea L. ( rodzina Oleaceae). Wykazuje on właściwości hipoglikemiczne przez hamowanie glikogenolizy wątrobowej (podobnie jak amylina hamuje glukagon) oraz wpływ na ośrodek sytości. Kwas maslinowy jest naturalnym pentacyklicznym triterpenoidem z Olea europaea L. o silnej zdolności hamowania fosforylazy glikogenowej, co przekłada się na hamowanie glikogenolizy wątrobowej i efekt hipoglikemiczny. Wykazuje wpływ na sygnalizację AMPK/SIRT1, transport glukozy i pośrednio na regulację łaknienia (spadek glukozy, modyfikacja greliny i adipokin = adipocytokiny), co daje w pewnym sensie efekt amylinomimetyczny (spowolnienie wzrostu glikemii poposiłkowej, wpływ na ośrodek sytości).

1. Cooper GJS, Willis AC, Clark A, Turner RC, Sim RB, Reid KBM. Purification and characterization of a peptide from amyloid-rich pancreases of type 2 diabetic patients. Identification as a new peptide (amylin) related to calcitonin gene-related peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1987; 84(23): 8628–8632.
2. Westermark P, Wernstedt C, Wilander E, Hayden DW, O’Brien TD, Johnson KH. Islet amyloid polypeptide-like immunoreactivity in the islet B cells of type 2 (non-insulin-dependent) diabetic and non-diabetic individuals. Diabetologia 1987; 30(11): 887–892.
3. Westermark P, Wilander E, Johnson KH. Islet amyloid polypeptide. The Lancet 1987; 330(8559): 623. 
4. Young L.M., Cao P., Raleigh D.P., Ashcroft A.E., Radford S.E. Understanding cofactor and protein chemistry in the aggregation of human islet amyloid polypeptide (IAPP). Journal of the American Chemical Society 2014; 136: 660–670.
5. Pillay, Karen, Govender, Patrick, Amylin Uncovered: A Review on the Polypeptide Responsible for Type II Diabetes, BioMed Research International, 2013, 826706, 17 pages, 2013. https://doi.org/10.1155/2013/826706
6. Obiro WC, Zhang T, Jiang B. The nutraceutical role of the Phaseolus vulgaris α-amylase inhibitor.
   British Journal of Nutrition 2008; 100(1): 1–12.
7. de Gouveia NM, De Souza LH, de Moura Bell JML, et al. An in vitro and in vivo study of the α-amylase activity of Phaseolus vulgaris extract (Phaseolamin). International Journal of Biological Macromolecules 2014; 63: 154–161.
8. Micheli L, Peddio S, Lucarini E, et al. Phaseolus vulgaris L. extract: α-amylase inhibition against metabolic syndrome in mice. Biomedicine & Pharmacotherapy 2019; 116: 108956.
9. Jeong HI, Kang CW, Kim JY, et al.Morus alba L. for blood sugar management: A systematic review and meta-analysis. Phytotherapy Research 2022; 36(11): 4376–4393. 
10. Kang CW, Seo HJ, Kim JY, et al. Mulberry (Morus alba L.) leaf extract and 1-deoxynojirimycin improve insulin resistance through IRS-1/PI3K/Akt pathway activation in skeletal muscle of db/db mice.
    Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2022; 2022: Article ID 9604886.
11. Pradeep SR, Srinivasan K.Gymnema sylvestre supplementation restores normoglycemia and improves hepatic insulin signaling in alloxan-induced hyperglycemic rats. Frontiers in Pharmacology 2023; 14: 1165693.
12. Jeppesen PB, Gregersen S, Rolfsen SE, et al. The effect of Gymnema sylvestre supplementation on glycemic control and insulin secretion in type 2 diabetes. Phytotherapy Research 2022; 36(3): 1250–1261.
13. Patel DK, Prasad SK, Kumar R, Hemalatha S.Pharmacological and analytical aspects of gymnemic acid: A concise report. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine 2012; 2(11): S835–S838.
14. Utami AR, Nugroho A, et al. Berberine and its study as an antidiabetic compound: A review.
    Journal of Diabetes Research 2023; 2023: Article ID 1037656. 
15. Ji X, Huang J, Lu X, et al. Pharmacokinetics and pharmacological activities of berberine in diabetes mellitus. Phytotherapy Research 2021; 35(11): 6270–6293. 
16. Wang Y, Zhang S, Liu Z, et al. Maslinic acid, a natural inhibitor of glycogen phosphorylase, exerts antidiabetic effects in hyperglycemic rats.
    Journal of Neuroscience Research 2011;89(11):1829–1839.
17. Zhang X, Li X, Zhang S, et al. Maslinic Acid: A New Compound for the Treatment of Diabetes Mellitus. Frontiers in Pharmacology 2022;13:978682. doi:10.3389/fphar.2022.978682.
18. Murata Y, Ishikawa A, Kitayama T, et al. Maslinic acid reduces blood glucose in KK-Ay mice. Biological & Pharmaceutical Bulletin 2008;31(6):1131–1134.
19. Liou CJ, Dai YW, Wang CL, Fang LW, Huang WC. Maslinic acid protects against obesity-induced hepatic steatosis and insulin resistance by regulating hepatic lipid metabolism and AMPK activation. Journal of Functional Foods 2019;63:103588.
20. Lyu H, Tang J, Chen W, et al. Natural triterpenoids for the treatment of diabetes mellitus: From chemical diversity to mechanism of action.
    Natural Product Communications 2016;11(1):1934578X1601101037.